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Valvulopathies : comment le Médiator est passé de médicament fautif à piste de recherche

14/01/2019

L’équipe de Laurent Monassier travaille sur les valvulopathies depuis plusieurs années. Pour étudier les mécanismes de cette maladie, les chercheurs ont utilisé le Médiator comme déclencheur. Ils viennent de découvrir l’implication de nouvelles cellules qui pourraient ouvrir la voie à un premier traitement.

L'équipe de Laurent Monassier

Les valves cardiaques jouent le rôle de clapets, qui s’ouvrent et se ferment pour laisser circuler le sang et empêcher les reflux dans le coeur. Les valvulopathies sont des maladies qui entraînent une altération de la forme des valves et créent des dysfonctionnements sous la forme de rétrécissements et de fuites. Si la plupart sont d’origine dégénérative, d’autres peuvent être développées à la suite d’une prise de médicaments comme le Médiator*. On parle de valvulopathies médicamenteuses.

Observer l’effet indésirable pour mieux le prévenir

En 2012, l’équipe de Laurent Monassier décide d’utiliser l’action du benfluorex, le principe actif du Médiator*, pour déclencher l’apparition de valvulopathies. Laurent Monassier explique son choix : « L’intérêt du Médiator est que sa toxicité est connue, et prouvée. On peut donc étudier précisément le mécanisme qui provoque la valvulopathie et son effet sur les valves cardiaques. » Plus précisément, c’est la norfenfluramine qui est en cause. Cette molécule est un métabolite du benfluorex, autrement dit, elle se libère lorsque le foie « digère » le médicament.

A cette époque, les chercheurs savent déjà une chose sur la genèse de la maladie : un récepteur de la sérotonine, appelé 5-HT2B, serait impliqué dans le processus. La norfenfluramine a une forte interaction avec lui. La nouveauté est que cette équipe montre que l’activation de ce récepteur provoque la mobilisation de cellules progénitrices, des cellules qui peuvent encore se différencier en fonction de la zone du corps où elles sont recrutées. Ces cellules agissent alors comme des réparatrices sur la partie ciblée. « Mais le problème survient lorsque ces cellules font inexplicablement du zèle. Si vous prenez la cicatrisation, notre corps est programmé pour s’arrêter de cicatriser à la fermeture de la plaie. Mais si la cicatrisation se poursuit, il y a un excès et une malformation. », explique le chercheur. Dans le cas de la valvulopathie, cet excès de cellules progénitrices provoque une déformation qui empêche la bonne circulation du sang. « En sachant que l’activation de 5-HT2B rend malade, nous avons formulé l’hypothèse que son inhibition pourrait soigner. », raconte Laurent Monassier.

La moelle osseuse mise en cause

Jusqu’à la découverte de l’équipe strasbourgeoise, les chercheurs pensaient que la norfenfluramine agissait directement sur les valves cardiaques et cherchaient à comprendre comment. Mais Laurent Monassier formule une autre hypothèse : et si tout se passait en fait au niveau de la moelle osseuse ?

Pour étayer sa thèse, le chercheur fait irradier des souris jusqu’à ce qu’elles ne possèdent plus de moelle osseuse. Il les divise alors en deux groupes : le premier reçoit une greffe de moelle normale, alors que les souris du second groupe sont greffées avec une moelle qui n’exprime pas le récepteur 5-HT2B. Les souris des deux groupes sont alors perfusés avec de la norfenfluramine pendant 28 jours. Les résultats sont frappants : les souris dont la moelle n’exprime pas le récepteur n’ont pas développé de valvulopathie, alors que celles du premier groupe en ont toute une. Laurent Monassier est enthousiaste : « Il s’agit d’une découverte majeure, surtout lorsqu’on sait qu’aujourd’hui ces valvulopathies sont uniquement traitées chirurgicalement lorsque la maladie est très avancée. Demain, il pourrait être possible d’éviter des opérations en recourant à des traitements médicamenteux pour protéger les valves à des stades dégénératifs plus précoces ! »

Grâce à leur découverte, l’équipe a pu obtenir des contrats industriels et va poursuivre sa recherche. Actuellement encore en phase de test sur les animaux, cette recherche pourrait un jour s’appliquer à l’Homme.